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Les voies neuronales des psychotropes
Didier Rodde
Revue : Le Quotidien du Pharmacien
L?univers des psychotropes, en progrès constant, est tout, sauf simple. Comme d?ailleurs les pathologies mentales qu?ils s?efforcent d?améliorer ou de guérir. Leurs mécanismes d?action expliquent non seulement bien entendu le ou les effets thérapeutiques attendus, mais aussi naturellement les effets indésirables susceptibles d?en limiter l?emploi. Rapide survol de la « planète psychotrope ».
Les mécanismes d?action des psychotropes commencent à peine à être élucidés (Photo Phanie)IL AURA FALLU beaucoup de temps, de travail et d?efforts pour que les mécanismes d?action des psychotropes commencent à être compris. Aujourd?hui encore, bien que d?immenses progrès aient été accomplis, notamment dans le domaine de la biologie et de la pharmacologie moléculaires, de nombreuses zones d?ombre subsistent ; tout autant qu?en ce qui concerne les pathologies ciblées par ces médicaments, comme la schizophrénie, la dépression ou encore l?an- xiété. Il ne faut pas non plus perdre de vue que ces molécules sont de puissants outils pour aider au progrès des connaissances sur le fonctionnement du système nerveux central et des pathologies qui l?affectent.
A chacun son (ou ses) récepteur(s). Presque tous les médicaments agissant sur le système nerveux central induisent leurs effets en modifiant une étape de la transmission synaptique. Qu?il s?agisse de la synthèse, du stockage, du métabolisme, de la libération dans la fente synaptique, du recaptage, de la dégradation et de l?action sur le récepteur (activation ou blocage) présynaptique (un récepteur présynaptique régule la synthèse et/ou la libération d?un neurotransmetteur) ou postsynaptique.
Un grand nombre de neuromédiateurs centraux ont été identifiés : acides aminés (glutamate, aspartate, glycine, acide gamma-aminobutyrique ou Gaba), l?acétylcholine, les monoamines (noradrénaline, dopamine, sérotonine, histamine), des peptides (enképhaline, endorphine, neurotensine, substance P, somatostatine, neuropeptide Y, polypeptide intestinal vasoactif ou VIP...). Certains neuromédiateurs sont capables de stimuler un nombre plus ou moins grand de types de récepteurs, pré- et/ou postsynaptiques, aux effets souvent sensiblement différents ou très différents.
Focus sur quelques grandes classes de psychotropes. Un grand nombre de têtes de série des psychotropes ont une existence « historique », remontant souvent à de nombreuses années, l?ingéniosité des chercheurs ayant abouti à leur « perfectionnement ».
? Antidépresseurs
Les imipraminiques (amitriptyline-Laroxyl, clomipramine-Anafranil) inhibent la recapture de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine. Mais ils sont aussi anticholinergiques (rétention d?urine, contre-indication dans le glaucome par fermeture de l?angle), histaminergiques (sédation, prise de poids), bloqueur alpha-adrénergique (sédation, hypotension).
Les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (fluoxétine-Prozac, paroxétine-Deroxat, fluvoxamine-Floxyfral, citalopram-Seropram, sertraline-Zoloft...) sont les antidépresseurs actuellement les plus utilisés. Leurs effets indésirables digestifs (nausées, vomissements) s?expliquent largement par la stimulation sérotoninergique.
La venlafaxine-Effexor et le milnacipran-Ixel sont des inhibiteurs de la recapture à la fois de la sérotonine et de la noradrénaline ; ce qui explique des effets indésirables supplémentaires liés à ce dernier médiateur : HTA et problèmes cardio-vasculaires.
? Anxiolytiques
La plupart des benzodiazépines (diazépam-Valium, oxazépam-Séresta, clobazan-Urbanyl, bromazépam-Lexomil...) renforcent l?inhibition gabaergique en se fixant sur un site secondaire du récepteur Gaba-A. A côté de leurs potentialités anxiolytiques, elles ont également des propriétés hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et parfois aussi amnésiantes (amnésie antérograde).
En revanche, la buspirone-Buspar, en qui certains voient une nouvelle génération de tranquillisants ? voire de psychotropes ?, n?interfère ni avec les récepteurs aux benzodiazépines ni gabaergiques et son mécanisme serait sans doute plutôt sérotoninergique, par agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A.
Mais comme les choses sont rarement simples en ce domaine, le principal métabolite de la buspirone est un antagoniste des récepteurs alpha 2-présynaptiques (ce qui la rapprocherait de la miansérine-Athymil, et donc de la classe des antidépresseurs !) et, à forte dose, elle exerce un antagonisme au regard des récepteurs dopaminergiques D2 (bloqués classiquement par les neuroleptiques).
? Neuroleptiques- antipsychotiques
Tous les neuroleptiques, inaugurés par la chlorpromazine-Largactil, premiers antipsychotiques utilisés, inhibent les récepteurs dopaminergiques (pré- ou postsynaptiques) dont il existe plusieurs types : D1 à D5. L?activité sur le D2 (qui favoriserait une meilleure harmonie de la transmission dopaminergique centrale) est considérée comme emblématique de cette classe. Les nombreuses molécules disponibles se distinguent selon leurs affinités particulières pour tels ou tels récepteurs à la dopamine.
Mais beaucoup de neuroleptiques ont aussi d?autres propriétés, qui soit participent (peut-être) à l?effet thérapeutique, soit sont à l?origine d?effets indésirables (voire les deux). C?est ainsi, par exemple, que la clozapine-Léponex et la rispéridone-Risperdal exercent un effet antagoniste des récepteurs 5-HT2. Parmi les autres activités fréquentes figurent des effets anticholinergiques, adrénolytiques alpha et antihistaminiques H1.
Enfin, les « neuroleptiques atypiques » (ou « antipsychoti- ques atypiques ») ont été ainsi dénommés (clozapine-Léponex, loxapine-Loxapac, olanzapine- Zypre-xa, rispéridone-Risperdal) en raison de leur capacité à améliorer certaines psychoses résistantes aux neuroleptiques « classiques » ou de la survenue de moins d?effets indésirables extrapyramidaux qui constituent un facteur limitant d?emploi.
Le Quotidien du Pharmacien du : 29/01/2007
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