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MiR-16 Targets the Serotonin Transporter: A New Facet for Adaptive Responses to Antidepressants

Anne Baudry, Sophie Mouillet-Richard, Benoît Schneider, Jean-Marie Launay, Odile Kellermann

Revue : Science

The serotonin transporter (SERT) ensures the recapture of serotonin and is the pharmacological target of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants. We show that SERT is a target of microRNA-16 (miR-16). miR-16 is expressed at higher levels in noradrenergic than in serotonergic cells; its reduction in noradrenergic neurons causes de novo SERT expression. In mice, chronic treatment with the SSRI fluoxetine (Prozac) increases miR-16 levels in serotonergic raphe nuclei, which reduces SERT expression. Further, raphe exposed to fluoxetine release the neurotrophic factor S100β, which acts on noradrenergic cells of the locus coeruleus. By decreasing miR-16, S100β turns on the expression of serotonergic functions in noradrenergic neurons. Based on pharmacological and behavioral data, we propose that miR-16 contributes to the therapeutic action of SSRI antidepressants in monoaminergic neurons.

To whom correspondence should be addressed. E-mail: jean-marie.launay@lrb.aphp.fr (J.-M.L.); odile.kellermann@parisdescartes.fr (O.K.)

Cité sur


Comment agit le Prozac ? Les microARNs s’en mêlent…

Inserm : communiqué de presse du 17 septembre 2010


Le délai d’action des antidépresseurs, tels que le Prozac, est d’environ 3 semaines. Comment l’expliquer ? Les mécanismes d’adaptation des neurones aux antidépresseurs, restaient jusqu’alors énigmatiques. Les travaux publiés cette semaine par les équipes d’Odile Kellermann (Unité Inserm 747 "Cellules souches, Signalisation et Prions", Université Paris Descartes) et de Jean-Marie Launay (Unité Inserm 942 Hôpital Lariboisière, Paris et Réseau "Santé Mentale", Université Paris Descartes), apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes d’action de ces médicaments utilisés depuis plus de 30 ans et très consommés en France. En particulier, les chercheurs mettent en évidence pour la première fois une chaîne de réactions déclenchée par le Prozac au niveau des neurones, qui contribue à l’augmentation de sérotonine, un "messager" chimique essentiel au cerveau, et déficitaire chez les personnes dépressives. Le détail de ces travaux est publié dans la revue Science datée du 17 septembre 2010.


Article

Cité sur


Le mode d’action des IRS dévoilé par des Français

Le Quotidien du Médecin du : 17/09/2010, 8817



Comment agissent les antidépresseurs tels que ceux de la famille des IRS (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, comme le Prozac) ? Des travaux de chercheurs de l’Université Paris-Descartes apportent un nouvel éclairage. Odile Kellermann (INSERM U 747) et Jean-Marie Delaunay (INSERM U 942) ont montré in vitro puis in vivo une chaîne de réactions déclenchée par les IRS.

Ils ont identifié le rôle clé d’un micro-ARN nommé miR-16, qui contrôle la synthèse du SERT, le transporteur de la sérotonine. Normalement, SERT est présent dans les neurones à sérotonine. Son expression est réduite au silence par miR-16 dans les neurones à noradrénaline.

En réponse à la fluoxétine, les neurones à sérotonine libèrent une molécule signal qui fait chuter le taux de miR-16, ce qui déverrouille l’expression du transporteur de la sérotonine dans les neurones à sérotonine mais aussi dans ceux à noradrénaline.

Ces derniers deviennent ainsi sensibles à la fluoxétine. Et ils deviennent mixtes, produisant à la fois de la noradrénaline et de la sérotonine. In fine, la quantité de sérotonine libérée est accrue à la fois au niveau des neurones à sérotonine et des neurones à noradrénaline.

Ainsi, « ces travaux dévoilent pour la première fois que les antidépresseurs sont capables d’activer une nouvelle source de sérotonine dans le cerveau », indiquent les chercheurs.


Article

 


 

Science 17 September 2010, Vol. 329. no. 5998, pp. 1537 - 1541

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